Après les événements traumatisants à l'hôpital psychiatrique, Aaron O'Sullivan, 24 ans, ancienne membre du S.T.A.R.S., se retrouve à nouveau confrontée à une crise qu'elle pensait avoir laissée derrière elle. Alors qu'elle tente de reconstruire sa vie, désormais agent de police au R.P.D., une question obsède son esprit : pourquoi la mort semble-t-elle s'accrocher inlassablement à son sillage, comme si elle était destinée à croiser sa route à chaque tournant ? C'est à ce moment-là qu'elle croise sa route : ce bleu, Leon S. Kennedy, tout juste débarqué, alors que Raccoon City est sens dessus dessous depuis des jours. Ensemble, ils devront trouver un moyen de s'échapper de cette ville condamnée, d'échapper à ces morts-vivants affamés dont le seul but est de se repaître de leur chair. Mais comment survivre dans un monde où la fin semble inéluctable ? Et Umbrella dans tout ça ? Quel rôle ont-ils joué dans cette tragédie ? Qu'est-ce qui les lie à ce cauchemar sans fin ? Pourquoi tout semble les ramener à eux ?